Die Exomsequenzierung (WES) ist eine genetische Analyse, die die proteinkodierenden Bereiche des Genoms (rund 20.000 Gene) mittels Next-Generation-Sequencing in einem einzigen Test untersucht. Das Exom macht nur 1–2 % des Genoms aus, doch die große Mehrheit der bekannten krankheitsverursachenden Varianten liegt in diesem Bereich. Sie wird bei seltenen und erblichen Erkrankungen bevorzugt, wenn gezielte Panels keine Antwort liefern.
Was ist das Exom, und warum reicht es aus?
Die Abschnitte der Gene, die die Proteinherstellung steuern, heißen Exons; die Gesamtheit aller Exons wird als Exom bezeichnet. Das Exom ist nur ein kleiner Teil des 3 Milliarden Basenpaare umfassenden Genoms; dennoch befindet sich hier die Mehrheit der bekannten Varianten, die monogene Erkrankungen verursachen. Deshalb liefert die Exomsequenzierung den größten Teil der diagnostischen Ausbeute, ohne dass das gesamte Genom gelesen werden muss.
Bei Lue GEN werden Exomtests aus einer Blutprobe durchgeführt. Nach der Sequenzierung werden die Daten anhand der klinischen Merkmale (Phänotyp) der Patientin oder des Patienten gefiltert; Kandidatenvarianten werden nach den ACMG-Regeln klassifiziert, und der Befund wird mit der Interpretation einer Fachärztin oder eines Facharztes für Humangenetik erstellt.
Für wen ist sie geeignet?
Die Exomsequenzierung wird insbesondere bei Erkrankungen, die mehrere Organsysteme betreffen, oder bei einer langen Diagnoseodyssee als Test der ersten Wahl empfohlen:
- Unerklärte Entwicklungsverzögerung, Intelligenzminderung oder Hinweise auf eine Autismus-Spektrum-Störung
- Epilepsie, neuromuskuläre Erkrankungen, erbliche Kardiomyopathien und Herzrhythmusstörungen
- Angeborene Fehlbildungen, Verdacht auf eine Stoffwechselerkrankung, Vorgeschichte einer seltenen Erkrankung
- Fälle, in denen gezielte Panels oder eine Mikroarray-Analyse kein Ergebnis gebracht haben
- Wiederholte Fehlgeburten, Unfruchtbarkeit und Trägerscreening für rezessive Erkrankungen
- Eine in der Familie über Generationen wiederkehrende, nicht zugeordnete Erkrankung
Wie hoch ist die Diagnoserate?
In der ersten großen Serie zur klinischen Exomsequenzierung (250 Patientinnen und Patienten) wurde bei 25 % eine molekulare Diagnose gestellt1. In einer später veröffentlichten Metaanalyse, die 37 Studien zusammenführte, lag die Diagnoserate bei Kindern mit Exomsequenzierung bei 36 %, mit Genomsequenzierung bei 41 % und mit chromosomalem Microarray bei 10 %2.
Die Rate hängt von den Merkmalen der Patientin oder des Patienten ab und davon, ob die Analyse zusammen mit den Eltern durchgeführt wird. Die Trio-Analyse (Patient + Mutter + Vater) erkennt neu entstandene (De-novo-)Varianten direkt, erhöht dadurch die Diagnoserate und beschleunigt die Interpretation; bei Lue GEN wird dafür ExoSeq® Trio angeboten.
Panel, Exom und Genom: was wann?
| Gezieltes Panel | Exom | Genom | |
|---|---|---|---|
| Umfang | Gene, die mit einer bestimmten Krankheitsgruppe verbunden sind (z. B. ExoSeq® Cardio, 784 Gene) | Kodierende Bereiche von ~20.000 Genen | Sämtliche kodierenden und nichtkodierenden Bereiche |
| Wann? | Wenn das klinische Bild auf ein bestimmtes Organsystem hinweist | Wenn die Symptome mehrere Systeme betreffen oder unklar sind | Wenn das Exom kein Ergebnis gebracht hat; Verdacht auf strukturelle und tief intronische Varianten |
| Zusatzbefunde | Begrenzt | Möglich; nach ACMG-Liste auf Wunsch berichtet | Möglich |
| Dauer | 4–6 Wochen | 6 Wochen | 4–6 Wochen |
| Lue GEN Test | ExoSeq® Organsystem-Panels | ExoSeq® Comp / Duo / Trio | WholeSeq® Comp |
Was enthält der Befund, was sind Zusatzbefunde?
Der Befund beschreibt die mit den klinischen Merkmalen in Verbindung stehenden pathogenen und wahrscheinlich pathogenen Varianten, bei Bedarf VUS sowie den Erbgang. Bei breiten Tests wie dem Exom können auch Befunde auftreten, die nichts mit der gesuchten Erkrankung zu tun haben, aber medizinisch bedeutsam sind; diese werden als Zusatzbefunde bezeichnet. Die ACMG empfiehlt, eine Liste von Genen, die mit vermeidbaren Erkrankungen wie erblichem Krebs und Herzerkrankungen in Verbindung stehen, auf Wunsch zu berichten. Ob Sie diese Befunde erfahren möchten, entscheiden Sie selbst vor dem Test.
Ablauf und Dauer
Exomtests werden gemeinsam mit einer Fachärztin oder einem Facharzt für Humangenetik oder der zuständigen Fachrichtung geplant; wenn Sie Ihre Terminanfrage hinterlassen, hilft unser Team Ihnen, den richtigen Test zu bestimmen. Die Blutprobe wird in den Akasya Partnerkliniken entnommen; bei Trio-Analysen werden auch von Mutter und Vater Proben genommen. Die Befunde liegen in der Regel nach 6 Wochen vor. Die Rohdaten werden aufbewahrt; eine spätere erneute Auswertung (Reanalyse) kann angefordert werden, da die Gen-Krankheits-Zusammenhänge jedes Jahr erweitert werden.
Fragen zur Exomsequenzierung
Ist es nicht besser, statt des Exoms gleich das gesamte Genom sequenzieren zu lassen?
Das Genom erfasst strukturelle und intronische Varianten, die das Exom nicht sieht; bei den meisten klinischen Fragestellungen reicht das Exom jedoch aus, lässt sich leichter interpretieren und ist kostengünstiger. Wenn das Exom kein Ergebnis bringt oder ein spezieller Verdacht besteht, wird das Genom (WholeSeq® Comp) als zweiter Schritt geplant.
Ist meine Erkrankung nicht genetisch, wenn das Ergebnis negativ ist?
Ein negatives Exom zeigt, dass in den bekannten Genen keine erklärende Variante gefunden wurde; es beweist nicht, dass die Erkrankung nicht genetisch bedingt ist. Sobald neue Gen-Krankheits-Zusammenhänge beschrieben werden, kann eine Reanalyse der Daten oder eine Genomsequenzierung empfohlen werden.
Werden für den Test meines Kindes auch Proben der Eltern benötigt?
Nicht zwingend; die Trio-Analyse erhöht jedoch die Diagnoserate und beschleunigt die Interpretation. Ihre Ärztin oder Ihr Arzt empfiehlt je nach klinischem Bild eine Einzel-, Duo- oder Trio-Analyse.
Welcher Test eignet sich für das Trägerscreening?
ExoSeq® CS untersucht auf Exombasis den Trägerstatus für rezessiv vererbte Erkrankungen. Vor der Eheschließung oder bei Paaren mit Kinderwunsch wird die gemeinsame Untersuchung beider Partner empfohlen.